2016年07月20日 16:26上海滬震實業有限公司點擊量：604
T細胞能夠持續地在淋巴器官、淋巴管以及血液系統之間的循環，它們通過高內皮靜脈（HEV）從血液進入淋巴結中。zui初的選擇素（Selectin）能夠介導T細胞與內皮細胞相接觸，之后，CCL21能夠與T細胞表面的CCR7導致其表面的粘附分子，例如LFA的激活。LFA與其配體ICAM1與ICAM2的結合能夠為T細胞與上皮細胞形成有力的粘附作用。之后T細胞受到CCL19以及CCL21的誘導能夠遷移穿透內皮細胞并進入淋巴結中。zui后，T細胞通過淋巴管離開淋巴結并再次通過靜脈系統進入血液循環系統。
這種反復循環的過程對于T細胞接受來自抗原呈遞細胞的刺激十分關鍵。TCR與MHC-抗原復合體的結合能夠導致T細胞停止遷移，并激活LFA-1。之后T細胞與APC形成穩定有力的結合，這一結合對于T細胞的激活具有重要的意義。
LFA-1受到趨化因子受體的刺激而激活，之后能夠導致整合素的構象發生改變。LFA從低親和度的構象轉變為延伸的、開放的、高親和度的構象。這一信號同時能夠導致胞內talin與kindlin-3與LFA-1胞內段結合，F-actin與talin的結合以及LFA-1的聚集。這些變化zui終導致LFA-1與其配體親和力的大幅上升。
GTPase RAP1是能夠介導來自趨化因子受體產生該信號的關鍵胞內蛋白。激活后的RAP1能夠與RIAM與RAPL結合，進而促進talin與LFA-1 B亞基的結合以及LFA-1的聚集。
為了進一步鑒定其它可能激活LFA-1的蛋白，來自英國Francis Crick 研究所的Victor L J Tybulewicz課題組進行了深入研究，相關結果發表在zui近一期的《nature immunology》雜志上。
首先，作者通過RNAi篩選的手段下調了Jurkat細胞細胞中719個激酶相關基因的表達量。通過篩選，他們找到了一類叫做WNK1的蛋白。WNK1的下調能夠提高T-B細胞的相互作用。抗原誘導的T細胞與APC的結合主要由T細胞表面的LFA-1與APC表面的ICAM-1的相互作用。為了驗證WNK1下調引發的相互結合的增強本質上是LFA-1與ICAM-1結合能力的上升，作者檢測了T細胞與ICAM1蛋白復合體的結合能力。結果顯示，WNK1的下調確實能夠提高Jurkat細胞與ICAM1的結合能力。
進一步，作者希望了解WNK1調節LFA-1活性的內在機制。通過試驗，作者發現WNK并不能改變LFA-1的構象，而WNK1缺失或正常的T細胞在受到Mn離子的刺激（能夠直接提高LFA-1的活性）后，能夠同樣提高其與ICAM1的結合能力。這一結合表明WNK1可能調節了某些過程zui終影響了整合素與細胞骨架的結合或者整合素的聚集。之后，作者發現WNK1能夠負向地調節RAP1的活性，從而抑制LFA-1的構象變化。
接下來，作者通過體外實驗發現WNK1在T細胞遷移過程中扮演了正向的調節角色。而在體內環境中，WNK1對于T細胞向淋巴結中的遷移十分必要。
zui后，作者發現T細胞中的WNK1活性能夠被CXCL12等趨化因子所激活，其中需要受到PI3K與AKT的信號轉導。WNK1的激活進而調節T細胞的粘附或遷移活動。
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